嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法已经彻底改变了造血系统恶性肿瘤的治疗手段。然而，其在实体癌治疗方面的有效性仍存在疑问。有效的CAR-T细胞治疗面临的主要障碍包括CAR-T细胞对肿瘤的浸润有限、不利的肿瘤微环境（TME）以及T细胞的衰竭。此外，实体肿瘤与血液系统恶性肿瘤的不同之处在于，后者中癌细胞往往表达特定的表面标志物，而实体瘤则表达的肿瘤相关抗原在正常组织中的水平较低。因此，靶向肿瘤却产生脱靶毒性的风险更高，正如Her2-CART细胞和GD2-CART细胞的临床试验所示。基于此，对于实体瘤来说，亟需更优质的细胞疗法。

细胞外囊泡（sEVs）是一种纳米级囊泡，能够在体液中保持相对稳定，穿越生物屏障到达特定部位。这些sEVs保留了来源细胞的许多特性，并展现出良好的生物相容性。来自细胞毒性免疫细胞的sEVs可以携带穿孔素、溶菌酶及其他细胞毒性分子至癌细胞。然而，未经修饰的免疫细胞来源的sEVs缺乏肿瘤靶向能力。相比之下，CAR-T细胞释放的sEVs表面富含CAR，在临床前模型中已展示对某些癌症良好的靶向和治疗效果。

研究小组在《Science Advances》上发表了一项名为“工程化细胞外囊泡携带DR5激动性单链可变片段（scFvs）同时靶向肿瘤与免疫抑制基质细胞”的研究。该研究构建了源自自然杀伤细胞的sEVs表面表达DR5激动性scFvs，由血小板衍生生长因子受体跨膜结构域将DR5-scFvs传递到sEVs表面。研究结果表明，DR5-scFvsEVs可迅速诱导多种类型的DR5+癌细胞、髓源性抑制细胞（MDSCs）以及癌症相关成纤维细胞（CAFs）的凋亡。在体外和体内，DR5-scFvsEVs能够特异性地迁移至DR5+肿瘤。全身性给药显著抑制DR5+黑色素瘤、肝癌和乳腺癌的生长，同时延长小鼠的寿命，且无明显的毒性。此外，DR5-scFvsEVs在体内的效果更优于DR5抗体。

该研究的进一步结果显示，DR5-scFvsEVs能有效抑制黑色素瘤细胞及MDSCs的活性，并激活CD8+ T细胞。这表明，DR5-scFvsEVs可通过靶向肿瘤微环境中的肿瘤细胞和免疫抑制基质细胞来抑制肿瘤生长。总而言之，经过工程化的DR5-scFvs的sEVs展现出特异性靶向DR5+肿瘤细胞、MDSCs和CAFs的能力，有效减轻免疫抑制性肿瘤微环境，从而为其他免疫细胞的活性提供支持。

这项研究的发现为基于sEV的癌症免疫治疗策略提供了新的可能性，强调了MILE米乐在开发通过靶向各种癌症的创新疗法方面的重要性。利用不同的scFvs对sEVs进行武装，或许能够成为一种通用的现成平台技术，以治疗多种实体肿瘤，推动肿瘤生物医学领域的发展。